藥廠GMP認證程序標準及相關流程說明

   一、職責與權限

    1.國家藥品監(jiān)督管理避負責全國藥品GMP認證工作。國家藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心（以下簡稱"局認證中心"）承辦藥品GMP認證的具體工作。

    2.省、自治區(qū)、直轄藥品監(jiān)督管理局負責本轄區(qū)藥品生產企業(yè)GMP認證申報資料的初審及日常監(jiān)督管理工作。

   二、認證申請和資料審查

    1.申請單位須向所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報送《藥品GMP認證申請書》，并按《藥品GMP認證管理辦法》的規(guī)定同時報送有關資料。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應在收到申請資料之日起20個工作日內，對申請材料進行初審，并將初審意見及申請材料報送國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司。

    2.認證申請資料經局安全監(jiān)管司受理、形式審查后，轉交局認證中心。

    3.局認證中心接到申請資料后，對申請資料進行技術審查。

    4.局認證中心應在申請資料接到之日起20個工作日內提出審查意見。并書面通知申請單位。

   三、制定現(xiàn)場檢查方案

    1.對通過資料審查的單位，應制定現(xiàn)場檢查方案，并在資料審查通過之日起20個工作日內組織現(xiàn)場檢查。檢查方案的內容應包括日程安排、檢查項目、檢查組成員及分工等。在資料審查中發(fā)現(xiàn)并需發(fā)核實的問題應列入檢查范圍。

    2.局認證中心負責將現(xiàn)場通知書發(fā)至被檢查單位，并抄送其所在在地省級藥品監(jiān)督管理部門、檢查組成員所在單位和局安全監(jiān)管司。

    3.檢查組一般不超過3人，檢查組成員須是國家藥品監(jiān)督局藥品GMP檢查員。在檢查組組成時，檢查員應回避本轄區(qū)藥品GMP認證的檢查工作。

   四、現(xiàn)場檢查

    1.現(xiàn)場檢查實行組長負責制。

    2.省級藥品監(jiān)督管理部門可選派一名負責藥品生產監(jiān)督管理的人員作觀察員參加轄區(qū)藥品GMP認證現(xiàn)場檢查。

    3.局認證中心負責組織GMP認證現(xiàn)場檢查，并根據被檢查單位情況派參加，監(jiān)督、協(xié)調檢查方案的實施，協(xié)助組長草擬檢查報告。

    4.首次會議

內容包括：介紹檢查組成員：聲明檢查注意事項；確認檢查范圍；落實檢查日程；確定檢查陪同人員等。檢查陪同人員是企業(yè)負責人或生產、質量管理部門負責人，熟悉藥品生產全過程，并能準確解答檢查組提出的有關問題。

    5.檢查組須嚴格按照檢查方案對檢查項目進行調查取證。

    6.綜合評定檢查組須按照檢查評定標準對檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目進行評定，作出綜合評定結果，擬定現(xiàn)場檢查的報告。

評定匯總期間，被檢查單位應回避。

    7.檢查報告須檢查組全體人員簽字，并附缺陷項目、尚需完善的方面、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關資料等。

    8.末次會議檢查組宣讀綜合評定結果。被檢查單位可安排有關人員參加。

    9.被檢查單位可就檢查發(fā)生缺陷項目及評定結果提出不同意見及作適當?shù)慕忉?、說明。如有爭議的問題，必要時核實。

    10.檢查中發(fā)現(xiàn)不合格項目及提出的尚需完善的方面，需經檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執(zhí)一份。

    11.如有不能達成共識的問題，檢查組須作好記錄，經檢查組全體成品及被檢單位負責人簽字后，雙方各執(zhí)一份。

   五、檢查報告的審核

   局認證中心須在接到檢查組提交的現(xiàn)場檢查報告及相關資料之日起20個工作日內，提出審核意見，送國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司。

   六、認證批準

    1.經局安全監(jiān)管司領導審批。國家藥品監(jiān)督管理局在收到局認證中心審核意見之日起20個工作日內，作出是否批準的決定。

    2.對審核結果為"合格"的藥品生產企業(yè)（車間），由國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)《藥品GMP證書》，并予公告。

   隨著國家藥品監(jiān)督管理局《藥品生產質量管理規(guī)范》（98修訂版）及《藥品GMP認證管理辦法》、《藥品GMP認證工作程序》的發(fā)布和實施。GMP認證已成為我國制藥企業(yè)的重要事項。因為隨著新藥的審批、藥品生產許可證換發(fā)及藥品定價等限制性、傾斜性政策的執(zhí)行，能否通過GMP認證已關系到我國制藥企業(yè)的生存和發(fā)展。然而GMP認證工作千頭萬緒言，不少企業(yè)感到難度很大，因此如何更有效地去準備GMP認證是許多制藥企業(yè)迫切需要研究的課題。

   一、申報前的準備

    GMP認證工作是一項系統(tǒng)工程，涉及到對國家政策法規(guī)的理解和消化，涉及到企業(yè)生產與管理等方方面面的規(guī)范的提高，任務十分繁重，因此，認真做好申報前的準備工作，是企業(yè)順利通過GMP認證的基礎。

   （一）人員方面的準備 任何事情最關鍵是因素是人，實施GMP認證也是一樣，GMP認證工作需要企業(yè)內部各職能部門的積極參與和通力協(xié)作，因此必須成立一個機構來領導項工作，這個機構一般稱為企業(yè)實施GMP認證工作領導小組，其組長應由法人代表或者法人代表授權的總工程師擔任，成品成員包括各取能部門技術骨干。領導小組下面可分設數(shù)個小專班，分別負責硬件、軟件系統(tǒng)的改造、完善、整理工作。只有充分做好了人員上準備，并使GMP認證工作進入了實質性啟動階段。

   （二）資金方面的準備  "花錢是買不來GMP認證的"但是實施GMP認證工作必須有一定的資金投入，因為對照現(xiàn)行《規(guī)范》的要求結合企業(yè)實際情況，在不同程度上需要對廠房及設備等硬件設施的生產管理及質量管理等文件系統(tǒng)進行改造和完善。因此必須做好資金方面的準備。一般做法是設立企業(yè)GMP認證專項資金，由企業(yè)GMP認證領導統(tǒng)一管理和使用。為了提高資金的使用效率，應合理安排資金使用輕重緩急，盡量指導有限的資金投入到GMP認證檢驗項目的關鍵項上。

   （三）培訓方面的 培訓是提高人員素質的重要途徑，要便GMP認證的培訓工作達到這一目的，必須使培訓工作做到有計劃、有教材、有考評、有記錄。計劃要分層次，教材要看對象，使領導干部、管理人員、專業(yè)技術人員、生產工人通過培訓都有提高。培訓可采取我咱形式相結合的辦法，包括基礎知識的講座、現(xiàn)場操作的講解和練習，外出參觀學習等。通過培訓工作使企業(yè)員工明確實施GMP認證的目的和意義，提高對GMP認證必要性，緊迫性，可行性的認識，掌握GMP認證檢查項目的具體要求，使各崗位、各工序規(guī)范運作。

   （四）自檢方面的準備 自檢是實施GMP認證的重要內容，是企業(yè)發(fā)現(xiàn)問題制訂整改措施的依據，是培養(yǎng)和煅煉自己的GMP審核員的重要途徑。因此，自檢必須精心組織，認真對待，決不能走走過程。自檢工作應做到有計劃地定期進行，嚴格按現(xiàn)行GMP規(guī)范和認證檢查項目的內容，逐項檢查，逐項評分，并詳細記錄找出的缺陷和問題。自檢工作應明確范圍，循序漸進。自檢的形式可采取名部門內自檢、上級對下級的檢查、相關部門的交叉檢查等。

   （五）整改方面的準備 對自檢過程中找出的缺陷和問題，領導小組應召開專門會議，在充分講座的基礎上，集思廣益，制訂了切合實際的整改計劃，計劃要突出時效性和責任性即整改計劃要明確整改期限和有關責任人。對于資金投入較大的整改計劃。應充分征求權威工程設計、施工、管理部門專家意見，先拿出合理方案，再動手施工，世忌團門造車。整改到期慶組織驗收，驗收可與自檢相結合。自和整改是反復進行的，要通過"自檢→整改→自檢→整改"的多次循環(huán)，努力使企業(yè)的硬、軟件系統(tǒng)達到現(xiàn)行GMP規(guī)范的要求。

   （六）關鍵項目的準備 對認證檢查項目中的關鍵項目必須全部達到要求。在硬件達到要求的基礎上，應特別注意文件系統(tǒng)的準備，因為文件系統(tǒng)更能從根本上反映出一個企業(yè)生產全過程的管理調控水平，也代表了企業(yè)貫徹GMP的程度，只有做到了"事事有人管，事事有標準，事事有記錄，事事有檢查"，企業(yè)的文件管理才真正到位。依據檢查項目的內容應重點做好以下幾方面的準備：

    1．各崗位、車間（含倉庫）均有成文的具備完善審批手續(xù)及實施日期SOP或規(guī)章、標準、且為有效版本，以便工作人員隨時明晰。

    2．所有現(xiàn)場設備、儀器及工具所處狀態(tài)標志應明晰。

    3．具有原料、輔料、包裝材料的驗收、取樣、檢驗、入庫、發(fā)放管理制度及規(guī)程，有實施的記錄并追趕溯。

    4．具有針對質量問題的成文的顧客投訴處理程序及產品回收制度。

    5．有關職工的培訓，包括GMP知識及工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)則等專業(yè)技術培訓，均有成文的培訓計劃、記錄和考核結果

    6．企業(yè)實施GMP的自檢制度

    7．關鍵工序，主要設備的驗證文件

    8．質量管理部門負責人任命和職責授權書。

    9．留樣制度及實施的記錄要完整。

    10.空氣凈化系統(tǒng)的定期測試、清潔、更換的記錄。

    11.工藝用水系統(tǒng)的規(guī)范，水質檢測制度及記錄。

    12.隨機抽查某批號某產品從原輔料進廠到成品出廠銷售生產全過程的批生產記錄（包括清場記錄）。

    13.倉儲：功能分區(qū)明確（接收、待檢、抽樣、不合格、合格品、退貨等區(qū)域），狀態(tài)標志清晰，貨、卡、帳相符，對不合格品有嚴格管理措施；具有通風、防潮、防蟲、防鼠的有效措施；生要物品、危險品應有專庫。

    14.衛(wèi)生：具有廠房、設備容器等的清潔消毒及保養(yǎng)規(guī)程，有實施中的完整記錄；不同潔凈區(qū)的工作服有不同的要求，不得混用；工作服清洗方法、清洗周期、滅菌保管和更換時間均有書面的規(guī)定，并有記錄；生產人員的健康檔案完整齊全，有定期體檢的記錄。

GMP認證申報流程說明：

   一、申報資料的準備

   申報資料是企業(yè)向藥品監(jiān)督管理部門表達認證申請介紹企業(yè)基本情況及實施GMP現(xiàn)狀的綜合資料，是藥品監(jiān)督管理部門決定是否受理申請并派出現(xiàn)場院檢查小組的主要依據。因此申報資料是企業(yè)獲得國害現(xiàn)場檢查資格的關鍵。

   （一）申報資料的內容 關于申報資料的內容在《藥品GMP認證管理辦法》第二章中有較詳細的規(guī)定，但在準備申報資料時要注意準確把握內容的要求。

    1．介紹企業(yè)企業(yè)GMP實施情況時應能反映出藥品生產全過程的質量控制措施和質量保證能力，突出GMP的三項重點：降低人為差錯、防止交叉污染和混雜及質量體系的有效動作。

    2．人員列表欄目要全，如可設姓名、年齡、文化程度、畢業(yè)院校及時間、學歷、專業(yè)、職稱、工作部門及職務，從事醫(yī)藥（專業(yè)）工作的年限等，質檢或化驗人員表，還可增設取得專業(yè)培訓合格證時間、證書號及發(fā)證部門。

    3．組織機構圖要重點突出藥品生產全過程中與藥品質量關系較密切的部門以及這些部門之間的功能和關系。

    4．劑型品種表內容要全，其欄目可設劑型、品名、規(guī)格、批準文號、執(zhí)行標準、注冊商標、產品注冊年度等。

    5．廠區(qū)總平面布置圖上應能顯示廠區(qū)周圍環(huán)境、運輸條件、環(huán)保、綠化、人流與物流通道、廠區(qū)功能劃分等內容。倉儲平面圖應顯示出庫房數(shù)量和面積及功能區(qū)分區(qū)情況。

    6．工藝布局平面圖應按工藝流程，布局合理，功能齊備。應用不同符號標明不同潔凈級別、人流和物流方向及開門方向等。

    7．工藝流程圖要注明主要過程的控制點，因此不宜用廣框示意圖代替，最好提供帶控制點的工藝設備管道流程圖（圖中可看出取樣口和控制儀表）。

    8．藥品生產的關鍵工序，是指對產品質量有重大影響的關鍵崗位，其驗證情況可列表敘述，列表欄目可設驗證內容、驗證方法、驗證次數(shù)、驗證結果等，主要設備的驗證也可列表敘述，儀器儀表的校驗要說明驗周期，最后一次檢驗日期，檢驗部門和檢驗結果等。

   9．提供新開辦的藥品生產企業(yè)申請GMP認證，還須報送開辦的藥品生產企業(yè)批準立項文件的擬生產品種或劑型的3批試生產記錄。

    10.對于新開辦的藥品生產企業(yè)申請GMP認證，還須報送開辦藥品生產企業(yè)批準立項文件和擬生產品種或劑型的3批試生產記錄。

   （二）申報資料準備的注意事項 

    1．申報資料的內容應嚴格按《藥品GMP認證管理辦法》第二章中規(guī)定的內容來整理準備，不必貪多求全，也不能缺項。

    2．申報資料的準備應以企業(yè)開展的GMP工作為基礎，要求真實、準確、不得編造。

    3．盡可能利用圖表的形式來說明問題，圖表的繪制最好采用電腦繪制。

    4．準備好的申報資料應符合外觀裝訂整齊，內容全面，文字簡練，圖表清晰，數(shù)字準確的要求。

   二、申報后的準備

   企業(yè)在完成申報前的準備和申報資料的準備后，應將申報資料及時上報，并根據國家及省藥品監(jiān)督管理部門的要求補充有關資料。一旦認證申請獲得受理，面臨的將是國家局認證中心嚴格的現(xiàn)場檢查。因此企業(yè)實施GMP認證申報后的準備工作是迎接國家局認證中心組織的現(xiàn)場檢查，為此企業(yè)應不得遺漏任何一個崗位和場所。對模擬檢查發(fā)現(xiàn)的問題，要認真進行整改。如果模擬檢查發(fā)現(xiàn)的問題太多，企業(yè)應極積與國家局認證中心聯(lián)系，要求推遲現(xiàn)場檢查的時間。

   （一）陪同人員的準備 企業(yè)應派遣熟悉企業(yè)總體情況、了解企業(yè)實施GMP認證準備工作的各個環(huán)節(jié)、具有較強表達能力的企業(yè)領導人作為現(xiàn)場檢查的陪同人員。陪同人員應做好回答現(xiàn)場檢查人員的各種提問。現(xiàn)場檢查的陪同人員不應過多，通常宜由總工程師或主管技術的廠長1個出面，并代表企業(yè)回答有關問題。

   （二）崗位操作人員的準備 現(xiàn)場檢查開始后，每一崗位均應有操作人員在崗，并非常熟悉本崗位的操作程序，能清楚回答現(xiàn)場檢查人員的提問。在現(xiàn)場檢查當日，崗位操作人員應特別要求有關人員（含國家局認證中心現(xiàn)場檢查人員），自覺遵守本崗位的有關規(guī)定，嚴格按照GMP有關程序的要求進出各生產區(qū)域。

   （三）配合文件系統(tǒng)檢查的人員的準備 國家藥品監(jiān)督管理局認證中心現(xiàn)場檢查人員在檢查文件系統(tǒng)時，需要企業(yè)有關人員的配合，因此企業(yè)應提前確定配合文件系統(tǒng)的人員。配合文件系統(tǒng)檢查的人員應熟悉文件編號、內容及文件實施過程中的記錄憑證，使現(xiàn)場檢查人員在檢查文憑系統(tǒng)時需要查閱哪份文件，就能及時準確地得到。

　　內容提示：國家藥品監(jiān)督管理避負責全國藥品GMP認證工作。國家藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心（以下簡稱局認證中心）承辦藥品GMP認證的具體工作。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局負責本轄區(qū)藥品生產企業(yè)GMP認證申報資料的初審及日常監(jiān)督管理工作。二、認證申請和資料審查1。

   一、GMP體系簡介

    GMP是良好操作規(guī)范（GOOD MANUFACTURING PRACTICE）的簡稱，是一種安全和質量保證體系。其宗旨在于確保在產品制造、包裝和貯藏等過程中的相關人員、建筑、設施和設備均能符合良好的生產條件，防止產品在不衛(wèi)生的條件下，或在可能引起污染的環(huán)境中操作，以保證產品安全和質量穩(wěn)定。因為GMP的內容是在不斷完善和補充著的，所以有時稱其為CGMP（CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE）。

   二、GMP體系起源、發(fā)展及現(xiàn)狀

    20世紀以來，人類發(fā)明了很多具有劃時代意義的重要藥品，如阿司匹林、青霉素、胰島素等，然而同時由于對藥物的認識不充分而引起的不良反應也讓人類付出了沉重的代價。尤其是50-60年代發(fā)生的20世紀最大的藥物災難--"反應停"事件，讓人們充分認識到建立藥品監(jiān)督法的重要意義。

   于是，1963年經美國國會的批準正式頒布了GMP法案。美國FDA經過了幾年的實踐后，證明GMP確有實效。故1967年WHO在《國際藥典》（1967年版）的附錄中收錄了該制度，并在1969年的第22屆世界衛(wèi)生大會上建議各成員國采用GMP體系作為藥品生產的監(jiān)督制度，以確保藥品質量和參加"國際貿易藥品質量簽證體制"。同年CGMP也被聯(lián)合國食品法典委員會（CAC）采納，并作為國際規(guī)范推薦CAC各成員國政府。1979年第28屆世界衛(wèi)生大會上WHO再次向成員國推薦GMP，并確定為WHO的法規(guī)。此后30年間，日本、英國以及大部分的歐洲國家都先后建立了本國的GMP制度。到為止，全世界一共有100多個國家頒布了有關GMP的法規(guī)。

   三、GMP體系的基本內容

    GMP法規(guī)是一種對生產、加工、包裝、儲存、運輸和銷售等加工過程的規(guī)范性要求。其內容包括：廠房與設施的結構、設備與工器具、人員衛(wèi)生、原材料管理、加工用水、生產程序管理、包裝與成品管理、標簽管理以及實驗室管理等方面。其重點在于： 

   （1）人員衛(wèi)生

   經體檢或監(jiān)督觀察,凡是患有或似乎患有疾病、開放性損傷、包括癤或感染性創(chuàng)傷,或可成為食品、食品接觸面或食品包裝材料的微生物污染源的員工,直至消除上述病癥之前均不得參與作業(yè),否則會造成污染。凡是在工作中直接接觸食物、食物接觸面及食品包裝材料的員工,在其當班時應嚴格遵守衛(wèi)生操作規(guī)范,使食品免受污染。負責監(jiān)督衛(wèi)生或食品污染的人員應當受過教育或具有經驗,或兩者皆具備,這樣才有能力生產出潔凈和安全的食品。

   （2）建筑物與設施

   操作人員控制范圍之內的食品廠的四周場地應保持衛(wèi)生，防止食品受污染。廠房建筑物及其結構的大小、施工與設計應便于以食品生產為目的的日常維護和衛(wèi)生作業(yè)。工廠的建筑物、固定燈具及其他有形設施應在衛(wèi)生的條件下進行保養(yǎng)，并且保持維修良好,防止食品成為該法案所指的摻雜產品。對用具和設備進行清洗和消毒時，應防止食品、食品接觸面或食品包裝材料受到污染。食品廠的任何區(qū)域均不得存在任何害蟲。所有食品接觸面,包括用具及接觸食品的設備的表面,都應盡可能經常地進行清洗,以免食品受到污染。每個工廠都應配備足夠的衛(wèi)生設施及用具，包括：供水、輸水設施、污水處理系統(tǒng)、衛(wèi)生間設施、洗手設施、垃圾及廢料處理系統(tǒng)等。

   （3）設備

   工廠的所有設備和用具的設計,采用的材料和制作工藝,應便于充分的清洗和適當?shù)木S護。這些設備和用具的設計、制造和使用,應能防止食品中摻雜污染源。接觸食物的表面應耐腐蝕,它們應采用無毒的材料制成,能經受侵蝕作用。接觸食物的表面的接縫應平滑,而且維護得當，能盡量減少食物顆粒、臟物及有機物的堆積,從而將微生物生長繁殖的機會降低到最小限度。食品加工、處理區(qū)域內不與食品接觸的設備應結構合理,便于保持清潔衛(wèi)生。食品的存放、輸送和加工系統(tǒng)的設計結構應能使其保持良好的衛(wèi)生狀態(tài)。

   （4）生產和加工控制

   食品的進料、檢查、運輸、分選、預制、加工、包裝、貯存等所有作業(yè)都應嚴格按照衛(wèi)生要求進行。應采用適當?shù)馁|量管理方法,確保食品適合人們食用,并確保包裝材料是安全適用的。工廠的整體衛(wèi)生應由一名或數(shù)名指定的稱職的人員進行監(jiān)督。應采取一切合理的預防措施,確保生產工序不會構成污染源。必要時,應采用化學的、微生物的或外來雜質的檢測方法去驗明衛(wèi)生控制的失誤或可能發(fā)生的食品污染。凡是污染已達到界定的摻雜程度的食品都應一律退回,或者,如果允許的話,經過處理加工以消除其污染。